Trang chủ Vô sinh Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) trên bệnh nhân vô sinh không do buồng trứng đa nang
Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) trên bệnh nhân vô sinh không do buồng trứng đa nang
Từ khóa: trưởng thành noãn trong ống nghiệm, buồng trứng đa nang, đáp ứng kém, quá kích buồng trứng, dự trữ buồng trứng
IN VITRO MATURATION (IVM) FOR INFERTILITY TREATMENT
 IN NON-PCO PATIENTS
Abstract
n vitro maturation (IVM) has been claimed to be a safe, effective and cost saving method for infertilitiy treatment in PCOS patients. Recently, mild stimulation has been proposed as a new approach for controlled ovarian stimulation, in order to make IVF/ET more friendly. These changes have made IVM possible for patients other than PCOS. This review aimed to introduce the new application of IVM for infertility treatment in poor responders, over responders as well as patients with normal ovaries. The application of IVM in Vietnam has also been mentioned.
Keywords: IVM, PCOS, over responders, poor responders, normal ovaries.
Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (in vitro maturation-IVM) là một kỹ thuật trong đó noãn được chọc hút ở giai đoạn chưa trưởng thành (GV), và được nuôi cấy trong các môi trường chuyên biệt cho đến khi trưởng thành (MII). Các giai đoạn tiếp sau đó như tạo phôi, nuôi cấy phôi diễn ra như một chu kỳ TTTON thông thường. Về cơ bản, kỹ thuật này can thiệp vào khâu đầu tiên của qui trình, đó là thu được noãn để làm TTTON. Trước nay, để thu được noãn, người ta phải sử dụng rất nhiều nội tiết tố để tiêm cho người phụ nữ trong thời gian dài (thường là 4 tuần) để giúp các nang noãn phát triển. Phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) này là nguyên nhân dẫn đến các nhược điểm chính của TTTON. Do đó, thay vì phải tiêm thật nhiều thuốc vào cơ thể người phụ nữ để giúp noãn phát triển và trưởng thành, người ta lấy các noãn từ các nang nhỏ ở buồng trứng và nuôi cấy đến giai đoạn trưởng thành trong môi trường in vivo. Như vậy, trong kỹ thuật IVM, KTBT là hoàn toàn không cần thiết hay chỉ cần kích thích “mồi” (priming) với liều thấp và trong thời gian ngắn. Do đó, nguy cơ quá kích buồng trứng (QKBT) hoàn toàn không xảy ra.
Trường hợp IVM đầu tiên được báo cáo trên thế giới là vào năm 1991 (Cha et al, 1993). Tuy nhiên, IVM chỉ thật sự được phát triển mạnh và được xem là hướng phát triển tương lai của TTTON trong khoảng thời gian gần đây, khi có sự tiến bộ đáng kể trong các khâu kỹ thuật lâm sàng cũng như môi trường labo (Barnes, 2007). Cha đẻ của TTTON thế giới, Robert Edwards, cho rằng hai xu hướng điều trị có thể thay đổi cách tiếp cận bệnh nhân vô sinh trong tương lai sẽ là kích thích buồng trứng nhẹ với gonadotropins ngoại sinh (mild stimulation) và trưởng thành noãn trong ống nghiệm (Edward, 2007a, 2007b). IVM hiện đã được áp dụng rộng rãi tại nhiều nước trên thế giới, đặc biệt mạnh ở các nước như Canada, Hàn Quốc, Nhật, Mỹ và các nước Bắc Âu. Số trẻ sinh ra từ kỹ thuật IVM trên thế giới tính đến cuối năm 2008 là trên 1000 bé (Chian, số liệu chưa công bố). Kết quả của những nghiên cứu gần đây đều cho thấy không có sự khác biệt về cân nặng lúc sanh, sự phát triển tâm thần, thể chất và vận động của nhóm trẻ sinh ra từ kỹ thuật IVM so với nhóm trẻ sinh ra từ các chu kỳ TTTON và tự nhiên (Mikkelsen et al, 2003; Buckett et al, 2004; Cha et al, 2005).
Mối liên quan mật thiết giữa tỷ lệ thành công của một chu kỳ TTTON và số trứng chọc hút đã được đề cập (Child et al., 2001). Trong khi đó, số trứng thu được từ IVM thường thấp hơn so với TTTON thường quy (Edwards, 2007a). Đây chính là lý do mà hiện nay, hầu hết các trung tâm TTTON đều tập trung triển khai IVM trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao QKBT hay những bệnh nhân có chống chỉ định với KTBT (Cha et  al., 2000, 2005; Child et al., 2001; Mikkelsen and Lindenberg,  2001; Jurema  and  Noigueira, 2006). Trong một phân tích gộp vào năm 2009 (meta analysis), số liệu từ các nghiên cứu so sánh (không phân nhóm ngẫu nhiên) giữa IVM và TTTON thường quy, các báo cáo loạt ca hay từ các nghiên cứu RCT so sánh các phác đồ thực hiện IVM khác nhau đều cho thấy IVM là một kỹ thuật điều trị có tính khả thi cao cho bệnh nhân vô sinh với hội chứng BTĐN (Siristatidis et al, 2009).
Trong khoảng 5 năm trở lại đây, TTTON đã chứng kiến nhiều thay đổi trong quan điểm điều trị cũng như có nhiều bước cải tiến trong kỹ thuật. Trong số đó, khái niệm “kích thích nhẹ” (mild stimulation) đang dần trở nên phổ biến và là một hướng tiếp cận trong tương lai (Edwards, 2007a). Khái niệm này, cùng với các tiến bộ trong kỹ thuật nuôi cấy phôi đã làm cho phong trào thực hiện IVM cho những đối tượng khác, thường có ít noãn hơn so với BTĐN, ngày càng được quan tâm. Bài viết này sẽ đề cập đến việc ứng dụng IVM trong điều trị vô sinh trên các đối tượng không phải BTĐN.
IVM cho các đối tượng đáp ứng kém
Đáp ứng kém là tình trạng buồng trứng đáp ứng không như mong đợi với thuốc KTBT. Tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng kém còn chưa được thống nhất, nhưng nhìn chung, đáp ứng kém được xác định dựa vào một hay nhiều yếu tố như số nang noãn trưởng thành trên siêu âm (thay đổi từ dưới 2 đến dưới 5 nang), nồng độ đỉnh của estradiol (thay đổi từ 100 đến 660 pg/mL), số noãn trưởng thành thu nhận được (ít hơn 3 hay ít hơn 6 noãn), tổng liều FSH sử dụng hay tổng thời gian sử dụng FSH (Surrey, 2000). Ngoài ra, các yếu tố khác cần cân nhắc như lớn tuổi (trên 40 tuổi), nồng độ FSH cơ bản và quan trọng nhất là số nang thứ cấp đầu chu kỳ. Đáp ứng kém với KTBT được ghi nhận xuất hiện với tần suất 9-24% (Kyrou et al, 2009).

Nhiều phác đồ KTBT cũng như nhiều cách tiếp cận đã được đề cập như sử dụng liều cao FSH, phối hợp FSH/LH, sử dụng GnRH agonist (phác đồ ngắn), GnRH antagonist, kích thích nhẹ, bổ sung GH… nhưng hiệu quả vẫn còn đang tranh cãi, và nhìn chung, đều phải sử dụng thuốc KTBT với liều cao thấp khác nhau tùy cách tiếp cận (Kyrou et al, 2009). Trong một nghiên cứu gộp mới nhất vào năm 2010, các tác giả kết luận rằng hiện chưa có bằng chứng cho thấy hiệu quả vượt trội của bất kỳ biện pháp can thiệp nào cho các đối tượng đáp ứng kém (Pandian et al, 2010).

Trong bối cảnh chưa có một hướng tiếp cận nào được chứng minh hiệu quả vượt trội, và ít nhiều đều phải tốn chi phí cho việc sử dụng thuốc KTBT, IVM có thể được xem là một hướng tiếp cận mới, khi việc sử dụng FSH ở mức tối thiểu hay hoàn toàn không cần thiết. Trường hợp thành công đầu tiên được báo cáo bởi Liu et al năm 2003. Trong báo cáo loạt ca này, có 8 bệnh nhân không có nang noãn trưởng thành sau 15 ngày sử dụng FSH (300IU) phối hợp 150 IU hMG. Thay vì hủy chu kỳ, bệnh nhân được tiến hành làm IVM, 03 trường hợp có thai được ghi nhận (Liu et al, 2003). Kết quả khả quan này được lập lại trong hai báo cáo tại một trung tâm ở Trung quốc (trên 19 bệnh nhân) và tại Hàn quốc trên 55 bệnh nhân. Tỷ lệ thai lâm sàng đạt được là 31,6 - 40,4% (Liu et al, 2007). Các số liệu này cho thấy IVM có thể là một biện pháp điều trị thay thế có tính khả thi cao cho những trường hợp đáp ứng kém với KTBT, thay vì phải hủy chu kỳ.
IVM cho những trường hợp đáp ứng quá mức với KTBT (rescued IVM)
Sử dụng FSH ngoại sinh là một trong những bước quan trọng của TTTON. Hậu quả có thể là sự xuất hiện của hội chứng QKBT. Trong các chu kỳ TTTON, tỉ lệ QKBT xảy ra khoảng từ 5 – 10% với QKBT nặng cần nhập viện từ 2 – 3% (Buckett et al, 2005). Dự phòng QKBT là một vấn đề cần được quan tâm trong quá trình KTBT. Dự phòng chủ động được ưu tiên hàng đầu với các biện pháp có thể thực hiện như (1) sử dụng liều FSH khởi đầu thích hợp (2) theo dõi và điều chỉnh liều FSH tùy theo đáp ứng buồng trứng. Tuy nhiên, rất khó tiên đoán chính xác sự đáp ứng của buồng trứng với thuốc. Do đó, đã có ý kiến cho rằng cách duy nhất để QKBT không xuất hiện là không sử dụng gonadotropins để KTBT (Buckett et al, 2005).
Trong một tổng quan gần đây nhất về dự phòng QKBT, các biện pháp dự phòng cấp 1 được đề cập bao gồm (1) giảm liều và thời gian sử dụng FSH, (2) sử dụng GnRH antagonist và (3) không sử dụng hCG cho hỗ trợ hoàng thể. Các biện pháp dự phòng cấp độ 2 bao gồm (1) ngưng sử dụng FSH (coasting), (2) giảm liều hCG để kích thích trưởng thành noãn, (3) đông lạnh phôi toàn bộ và (4) hủy chu kỳ (Humaidan et al, 2010). Tuy nhiên, hầu hết hiệu quả dự phòng QKBT của các biện pháp nêu trên còn nhiều tranh cãi hoặc số liệu chưa đủ lớn (Humaidan et al, 2010). Ngoài ra, một số biện pháp có thể ảnh hưởng đến kết quả có thai hay tạo ra sức ép tâm lý cho bệnh nhân khi phải hủy chu kỳ hay việc chuyển phôi bị trì hoãn.

Các ghi nhận gần đây cho thấy có thể thu nhận noãn giai đoạn MII từ các nang có kích thước 12-14mm trên phụ nữ vô sinh có hội chứng BTĐN sau khi sử dụng hCG. Từ đó, các tác giả cho rằng có thể thu được noãn trưởng thành sau một thời gian KTBT ngắn, và như vậy, có thể ngăn ngừa tình trạng QKBT nặng mà không ảnh hưởng nhiều đến kết quả điều trị cuối cùng. Đây chính là cơ sở cho việc ứng dụng IVM trên các đối tượng có nguy cơ QKBT trong thời gian chích thuốc làm TTTON.

Trong một nghiên cứu thực hiện trên 123 chu kỳ có nguy cơ QKBT sau 5 ngày sử dụng thuốc KTBT để làm TTTON, tác giả đã sử dụng 10.000IU hCG khi nang dẫn đầu có kích thước 12-14 mm. Chọc hút noãn được tiến hành 36 tiếng sau đó (Lim et al, 2007). Vào thời điểm chọc hút có 18,9% noãn trưởng thành. Các noãn giai đoạn GV/MI được xử lý như trong các chu kỳ IVM bình thường. Tỷ lệ trưởng thành sau thời gian nuôi cấy là 80,1%. Với số phôi chuyển trung bình là 4, tỷ lệ thai lâm sàng đạt được là 36,6%. Điểm cần lưu ý là tỷ lệ có thai trong các chu kỳ TTTON có nguy cơ QKBT nặng tại trung tâm của tác giả được báo cáo khoảng 10-15%.
Dựa trên kết quả này, các tác giả đề nghị chuyển IVM có thể là một hướng đi hiệu quả trên những đối tượng nguy cơ QKBT nặng sau khi KTBT làm TTTON. Điểm cần lưu ý trong phác đồ là ngay khi xác định có nguy cơ QKBT sau 5-6 ngày sử dụng FSH (trên 20 nang phát triển ở hai buồng trứng, với kích thước > 10mm), việc sử dụng FSH phải được ngưng ngay lập tức và sử dụng hCG ngay khi nang dẫn đầu đạt kích thước 12-14mm (Lim et al, 2007).
IVM cho dự trữ buồng trứng bình thường

Một trong những lợi điểm của IVM là việc không sử dụng thuốc kích thích buồng trứng, dẫn đến tiết kiệm thời gian và chi phí điều trị trực tiếp hay để giải quyết các “tai biến” có thể xảy ra do KTBT (Jurema and Noigueira, 2006). Tuy nhiên, chính lợi điểm này lại dẫn đến cơ hội thành công thấp với điều trị do số noãn thu được từ IVM thường thấp hơn so với TTTON cổ điển (Edwards,  2007a). Một số tác giả đã công bố các kết quả khá khả quan khi triển khai IVM trên các đối tượng có hoạt động buồng trứng bình thường (Russell et al., 1997; Suikkari et al., 2000; Mikkelsen et al., 2001; Child et al., 2001; Söderström-Anttila et al., 2005; Dal Canto et al., 2006; Lim et al., 2007), tuy nhiên hiệu quả vẫn còn chưa được thống nhất (Cha et al., 2005) và đa số đều công nhận IVM là một lựa chọn thích hợp cho các phụ nữ vô sinh có BTĐN hay có chống chỉ định sử dụng thuốc KTBT (Jurema  and  Noigueira,  2006).

Hiện nay, với xu hướng điều trị thân thiện cho bệnh nhân và nhiều cải tiến trong phác đồ thực hiện, IVM dành cho các bệnh nhân vô sinh có buồng trứng bình thường ngày càng được quan tâm. Trong một nghiên cứu thực hiện tại Ý trên 256 chu kỳ IVM cho các đối tượng có buồng trứng bình thường và không sử dụng thuốc KTBT, tỷ lệ thai lâm sàng là 14,7% và tỷ lệ làm tổ là 8,5% (Fadini, 2009). Đây là một kết quả khá khả quan, vì theo luật của Ý, không quá 3 trứng trưởng thành được sử dụng. Đây được xem là nghiên cứu lớn nhất cho đến nay, thực hiện trên đối tượng có buồng trứng hoạt động bình thường.
Kết quả thực hiện IVM để điều trị vô sinh cho các phụ nữ có hoạt động buồng trứng bình thường có thể ảnh hưởng bởi một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân cũng như phác đồ thực hiện. Nghiên cứu cho thấy hiệu quả điều trị sẽ cao nhất khi thực hiện cho phụ nữ < 37 tuổi và có BMI < 28. Số nang noãn thứ cấp đầu chu kỳ (AFC) ít nhất là 5, nồng độ FSH cơ bản < 9 IU/ml và E2 < 200 pmol/l. Ngoài ra, thời điểm chọc hút trứng cũng ảnh hưởng đến cơ hội thành công. Chọc hút nên được tiến hành khi nang dẫn đầu có kích thước không quá 11mm và độ dày NMTC phải đạt ít nhất 5mm vào lần siêu âm cuối cùng (Fadini, 2009).
IVM kết hợp IVF trong chu kỳ tự nhiên (IVF/M)
TTTON có thể được thực hiện trong các chu kỳ tự nhiên, hoàn toàn không sử dụng các thuốc KTBT. Phương pháp này có nhiều lợi điểm như chi phí thấp, ít thời gian và có thể thực hiện liên tục trong nhiều chu kỳ liên tiếp… Tuy nhiên, với cách thực hiện này, có khoảng 16,7-71,4% chu kỳ chọc hút không có trứng, dẫn đến tỷ lệ có thai thấp (0–12%) (Janssens et al, 2000). Người ta đã ghi nhận khả năng trưởng thành, phát triển thành phôi cũng như thành thai của những noãn thu được từ các nang còn nhỏ, mặc dù đã có sự hiện diện của nang trưởng thành. Trên quan sát này, một hướng tiếp cận mới để nâng cao tỷ lệ thành công cho TTTON trong chu kỳ tự nhiên là phối hợp làm IVM cho các noãn chưa trưởng thành trong đoàn hệ các nang thứ cấp còn lại. Nếu noãn ở giai đoạn MII từ nang noãn trưởng thành được chọc hút cùng các noãn chưa trưởng thành và kết hợp IVM thì số phôi được hình thành sẽ nhiều hơn, do đó, cơ hội thành công cũng sẽ cao hơn. Kỹ thuật này được gọi là IVF/M và ngày càng thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học (Lim et al, 2007; 2009).
Hiệu quả của IVF/M qua một số nghiên cứu cho thấy tính khả thi của kỹ thuật. Trong một nghiên cứu thực hiện năm 2009 trên 410 chu kỳ TTTON, bệnh nhân được chia làm 3 nhóm đối tượng, (1) bệnh nhân được thực hiện IVF/M, (2) thực hiện IVM và (3) IVF thường quy. Kết quả cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng giữa ba nhóm bệnh nhân tương đương nhau, lần lượt là 40,4%, 41,3% và 37,8%. Tỷ lệ làm tổ của phôi cũng không khác biệt ở ba nhóm. Kết quả nghiên cứu cho thấy IVF/M cùng với IVM có thể giải quyết được trên 50% các trường hợp vô sinh với tỷ lệ thai chấp nhận được (Lim et al, 2009).
Kỹ thuật IVF/M còn được chứng minh là có hiệu quả tương đương ở các nhóm đối tượng bệnh lý khác nhau. Trong một nghiên cứu được thực hiện từ 4/2005 đến 2/2009 trên 329 chu kỳ, bệnh nhân được chia làm 5 nhóm với các chỉ định làm TTTON khác nhau (1) tai vòi, (2) nguyên nhân do chồng, (3) tai vòi kết hợp tinh trùng yếu, (4) chưa rõ nguyên nhân và (5) các nguyên nhân khác. Nhìn chung, tỷ lệ thai lâm sàng đạt được là 35,9% (118/329). Không có sự khác biệt về tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ trẻ sinh sống giữa các nhóm nguyên nhân khác nhau. Các số liệu cho thấy IVF/M trong chu kỳ tự nhiên có thể được áp dụng cho các bệnh nhân với những nguyên nhân vô sinh khác nhau (Yu et al, 2010).
Một số chỉ định khác
Tỷ lệ phụ nữ bị các bệnh lý ác tính có khuynh hướng ngày càng được phát hiện sớm. Khoảng 2% phụ nữ dưới 40 tuổi được phát hiện các ung thư ở giai đoạn xâm lấn, và ở nhóm phụ nữ dưới 60, con số này là 9% (Jemal et al, 2007). Có đến khoảng 50% các phụ nữ này cần được điều trị bằng các hóa chất hay xạ trị, và như vậy khả năng sinh sản sẽ bị ảnh hưởng. Bên cạnh đó, khả năng sống ngày càng gia tăng do các cải thiện trong phác đồ điều trị. Điều này làm cho việc bảo tồn khả năng sinh sản trở thành vấn đề quan trọng, nhất là ở người còn trẻ tuổi. Trong số các biện pháp giúp duy trì khả năng sinh sản của những phụ nữ này, IVM được cho là có một số ưu điểm như không cần sử dụng gonadotropins ngoại sinh (có thể ảnh hưởng đến một số loại ung thư) và thời gian thực hiện ngắn, ít cản trở đến quá trình điều trị ung thư (Demirtas, 2008).
Một hướng tiếp cận khác là IVM có thể thực hiện cho bệnh nhân thất bại nhiều lần với TTTON thường quy có bất thường quá trình sinh noãn. Trong một nghiên cứu pilot, 7 bệnh nhân thất bại với TTTON ít nhất 3 chu kỳ do bất thường quá trình sinh noãn (hội chứng trứng trống, noãn không trưởng thành) được tiến hành làm IVM (Hourvitz et al, 2010). Tỷ lệ noãn trưởng thành trong in vitro là 39,6% với tỷ lệ thụ tinh là 45,8%. Có hai trường hợp có thai và sinh sống trong lô nghiên cứu này.
Ứng dụng IVM tại Việt nam
Tại Việt Nam, kỹ thuật TTTON đã được triển khai thành công từ năm 1997, đến tháng 5/2010, cả nước đã có 13 trung tâm TTTON được thành lập với số chu kỳ điều trị khoảng 4000-4500/năm. Hội chứng BTĐN được ghi nhận ở khoảng 35% bệnh nhân. Trước thực trạng đó, chúng tôi đã triển khai áp dụng kỹ thuật trưởng thành noãn trong ống nghiệm tại Việt Nam từ năm 2006, và đã thành công ngay trường hợp đầu tiên. Hai em bé đầu tiên của kỹ thuật IVM tại Việt Nam (sinh đôi) ra đời vào ngày 2/5/2007. Theo Chian, đến cuối năm 2008, đã có trên 1000 trẻ sinh ra từ IVM, trong đó, Việt nam đứng hàng thứ 5 trên thế giới và thứ 3 ở khu vực châu Á. Số liệu sơ khởi về các chỉ số sản khoa của thai kỳ từ kỹ thuật IVM cũng đã được chúng tôi báo cáo (HMTuong và VTNLan, 2009).
Cho đến tháng 3/2008, chúng tôi chỉ thực hiện IVM cho các trường hợp có chỉ định TTTON mà người vợ có hình ảnh BTĐN trên siêu âm (Hồ Mạnh Tường và cs, 2008; ĐQVinh và cs, 2009). Hiện nay, chúng tôi đã áp dụng IVM cho bệnh nhân có nguy cơ QKBT sau KTBT làm TTTON thường quy (rescued IVM), với tiêu chuẩn là bệnh nhân có trên 20 nang trên 2 buồng trứng, với kích thước không quá 12mm khi siêu âm vào ngày 6-7 của KTBT. Trên 8 bệnh nhân được chuyển IVM, có 4 bệnh nhân có thai và không có trường hợp QKBT nào được ghi nhận (PHTuân và cs, 2010).
Ngoài ra, chúng tôi cũng bắt đầu triển khai IVM cho các đối tượng có dự trữ buồng trứng bình thường từ đầu năm 2010. Đối tượng nghiên cứu là những phụ nữ có chỉ định làm TTON do tai vòi, yếu tố nam hay thất bại với thụ tinh nhân tạo 3 chu kỳ và có các xét nghiệm dự trữ buồng trứng trong giới hạn bình thường. Chúng tôi đã triển khai kỹ thuật này trên 10 bệnh nhân, với số trứng chọc hút trung bình là 6,2 ± 2,5. Tỷ lệ trưởng thành và tỷ lệ thụ tinh lần lượt là 66% và 81,3% và thai lâm sàng được ghi nhận trong hai trường hợp (số liệu chưa báo cáo).
Tóm lại, sử dụng IVM để thay thế việc kích thích buồng trứng trong TTTON là một tiến bộ lớn trong lãnh vực hỗ trợ sinh sản. Bên cạnh nhóm bệnh nhân có hội chứng BTĐN, hiện có nhiều dữ liệu cho thấy IVM cũng có thể được xem là một phương án lựa chọn phù hợp trong một số nhóm đối tượng khác. Mặc dù tỉ lệ thành công nhìn chung hiện nay của IVM chưa thể so sánh với phác đồ TTTON có kích thích buồng trứng, kỹ thuật IVM vẫn đặc biệt có ý nghĩa khi chi phí TTTON vẫn còn khá cao so với thu nhập của đại đa số người Việt Nam.